《最终幻想VII 重生》是拥有全新剧情的前作《最终幻想VII 重制版》的直接延续，跟后者一样对原作《最终幻想VII》的情节、世界观和角色阵容有一定的重构。
《重生》的故事发生在一个俗称为“星球”的平凡世界，主角一行人为了终结透过将被称作“生命之流”的精神能源武器化，借此控制米德加都会区的神罗公司的暴政，以及击败据传已死，现今正企图召唤毁灭性的魔法陨石冲击星球，好让自己与生命之流融合以获得神性的前“神罗战士”萨菲罗斯而踏上旅程。
《重生》将横跨《FF7》原作克劳德等人离开米德加到“忘却之都”之间发生的各种事件，但部分地点的探索顺序则与原作有所不同，例如五台地区就会留待重启三部曲最后一作才会出现。
游戏的中心主角和主要角色一行人的领导者是前1st级神罗战士，现时以佣兵身份协助生态恐怖主义组织“雪崩”的克劳德·史特莱夫。
伴随他的还有该组织的两名成员：既话多又厚脸皮，但富同情心的“雪崩”首领巴雷特·华勒斯，以及克劳德的青梅竹马兼米德加“第七天堂”的调酒师、和蔼可亲的内向武术家蒂法·洛克哈特，三人共同带领“雪崩”联手抵抗神罗对星球资源的不道德开发。
中途加入他们的还有古代种“赛特拉”的唯一生还者，居于米德加第伍区贫民窟的卖花女爱丽丝·盖恩斯巴勒；出身自星陨峡谷、会说人话，但也因此遭神罗误认是古代种而被绑架至实验室圈养的类狼生物赤红XII；以及从神罗总部手中窃取“究极魔晶石”失败，且失去搭档索侬·草壁后为了见证神罗彻底垮台而加入主角队伍，出身自五台的忍者与魔晶石大盗尤菲·如月。
在整个故事进程中，配角们会在不同的时间段发挥作用，其中最重要的要数克劳德过去的挈友、爱丽丝的初恋情人扎克斯·菲尔，他和克劳德在《核心危机 -最终幻想VII-》原作中接受了植入外星生命细胞“杰诺娃”的实验，随后一同叛离神罗，但却在逃离期间遭受重伤，死前将其武器“毁灭剑”交托予克劳德。
主要配角还包括由前神罗都市开发部部长里维·杜耶斯提操控的猫型机器人凯特·西；文森特·瓦伦泰，被科学家宝条博士改造过肉体的前神罗特务组织“塔克斯”成员；以及毕生梦想为实现太空飞行的前神罗头牌飞机师与火箭科学家希德·海温德。
其他会出现在《重生》中的次要配角则有星陨峡谷的长老布根哈根、奉命追捕克劳德和其盟友的塔克斯新人伊莉娜，以及“雪崩”的幸存成员毕格斯等人。其中最后者的角色经历与原作有些微不同，他在米德加第柒区的圆盘倒塌事故中生还，现在正打算为朋友的死向神罗复仇。
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